Women's Health: Nutzenbewertung und Erstattung von Arzneimitteln
Für pharmazeutische Unternehmen entscheidet sich der Versorgungserfolg der von ihnen hergestellten und/oder vertriebenen Arzneimittel nicht allein in der Phase der Zulassung. Mindestens gleichbedeutend ist die Frage, ob und inwieweit das Arzneimittel von den gesetzlichen Krankenkassen, bei denen rund 90 % der deutschen Bevölkerung versichert sind, verordnet und erstattet werden kann und welcher Preis erzielt wird. Denn zwischen der arzneimittelrechtlichen Zulassung und der sozialrechtlichen Verordnungs- und Erstattungsfähigkeit eines Arzneimittels im System der gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) liegen weitere relevante Schritte: die Nutzenbewertung durch den Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) und daran anschließend die sozialrechtliche Preisbildung.
Gerade im Women's-Health-Bereich lohnt der genaue Blick auf diese Erstattungsmechanik, weil sich die in unserem Beitrag Klinische Studien und Arzneimittelentwicklung beschriebene Thematik des Gender Data Gap bei der Erforschung von Arzneimitteln in der sozialrechtlichen Preisregulierung fortsetzt.
Der folgende Beitrag gibt daher zunächst einen kurzen Überblick über den Ablauf des AMNOG-Verfahrens und beleuchtet sodann, wie Gender Data Gap und geschlechterspezifische Evidenzmängel in dieses System hineinwirken und an welchen Punkten pharmazeutische Unternehmer die spätere Erstattungsperspektive im Hinblick auf Frauengesundheit bereits bei der Studienplanung mitdenken sollten.
AMNOG-Verfahren: Wie werden Arzneimittel in der GKV bewertet und vergütet?
Mit Erhalt der arzneimittelrechtlichen Zulassung sind Arzneimittel in Deutschland grundsätzlich – und im Unterschied zu anderen EU-Ländern – zulasten der GKV entsprechend verordnungs- und erstattungsfähig. Eine eigenständige sozialrechtliche Zulassung durch den G-BA ist grundsätzlich nicht vorgesehen; nur im Einzelfall kann dieser unter bestimmten, vornehmlich versorgungsbezogenen Voraussetzungen die Verordnungs- und Erstattungsfähigkeit einschränken oder ausschließen. Daneben finden sich noch weitere gesetzliche Leistungsausschlüsse für bestimmte Arzneimittel, z.B. für nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel oder sog. Lifestyle-Arzneimittel.
Von der Frage, ob ein Arzneimittel grundsätzlich zulasten der GKV verordnet und erstattet wird, ist die sozialrechtliche Preisbildung zu unterscheiden. Für Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen richtet sich diese seit 2011 im Wesentlichen nach dem sog. AMNOG-Verfahren, das in zwei Stufen unterteilt ist: Zunächst wird der Nutzen des Arzneimittels im Nutzenbewertungsverfahren durch den G-BA bewertet, geregelt in § 35a SGB V, der AM-NutzenV und dem Kap. 5 der Verfahrensordnung des G-BA; danach schließen sich die Verhandlungen über den Erstattungsbetrag mit dem GKV-Spitzenverband (GKV-SV) nach § 130b SGB V und der Rahmenvereinbarung nach § 130b Abs. 9 SGB V an. In diesem Verfahren wurde – bezogen auf den Bereich Frauengesundheit – in den vergangenen Jahren etwa der Nutzen von Eladynos® (Abaloparatid) zur Behandlung der manifesten Osteoporose bei postmenopausalen Frauen sowie von Yselty® (Linzagolix) zur Behandlung der Endometriose vom G-BA bewertet und entsprechende Erstattungsbeträge mit dem GKV-SV vereinbart.
Auf Arzneimittel, die nicht der Krankenbehandlung dienen, findet das AMNOG-Verfahren dagegen keine Anwendung. Dies betrifft insbesondere Impfstoffe für Schutzimpfungen – für den Bereich Frauengesundheit beispielsweise relevant in Bezug auf Impfstoffe gegen Humane Papillomviren (HPV), die das Risiko für Gebärmutterhalskrebs erhöhen können. Die Preisregulierung für Schutzimpfstoffe erfolgt derzeit über Herstellerabschläge nach § 130a Abs. 2 und 3f SGB V. Neben Impfstoffen ist das AMNOG-Verfahren zudem nicht auf empfängnisverhütende Mittel wie hormonelle Kontrazeptiva (Pille) anwendbar, deren Kosten nach § 24a Abs. 2 SGB V bis zum vollendeten 22. Lebensjahr von den Krankenkassen übernommen werden.
Gender Data Gap: Welche Folgen hat er für die AMNOG-Nutzenbewertung?
Mit dem erstmaligen Inverkehrbringen eines erstattungsfähigen Arzneimittels mit einem neuen Wirkstoff in Deutschland muss der pharmazeutische Unternehmer beim G-BA ein sog. Nutzenbewertungsdossier einreichen. Wurde für das Arzneimittel (im zeitlich früher ansetzenden) europäischen Health Technology Assessment (HTA)-Verfahren nach VO (EU) 2021/2282 ein sog. europäisches Dossier eingereicht, hat der pharmazeutische Unternehmer anzugeben, ob und welche Nachweise aus dem europäischen Dossier Grundlage der Nutzenbewertung sein sollen, indem er auf diese Nachweise Bezug nimmt. Ein Arzneimittel gilt dabei so lange als „Arzneimittel mit einem neuen Wirkstoff“, wie für das erstmalig in Deutschland zugelassene Arzneimittel mit diesem Wirkstoff Unterlagenschutz besteht.
Auf Grundlage des nationalen Dossiers (und ggf. der Informationen aus dem europäischen HTA-Verfahren) – es gilt der Beibringungsgrundsatz – prüft der G-BA sodann im Verfahren nach Kap. 5 seiner Verfahrensordnung das Ausmaß und die Wahrscheinlichkeit eines Zusatznutzens des Arzneimittels gegenüber dessen zweckmäßiger Vergleichstherapie (= der Therapiestandard in der jeweiligen Versorgungssituation) und stellt diesen fest. Zudem trifft der G-BA Feststellungen zu den für die GKV tatsächlichen anfallenden Jahrestherapiekosten des Arzneimittels auch im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie sowie zu den Anforderungen an dessen qualitätsgesicherte Anwendung.
Die Nutzenbewertung führt der G-BA dabei (ggf.) differenziert nach Subgruppen durch, die Unterschiede in der Wirkungsweise des Arzneimittels für bestimmte Patientengruppen* oder für unterschiedliche Anwendungsgebiete widerspiegeln. Der G-BA prüft damit prinzipiell auch, ob und inwieweit ein Zusatznutzen des Arzneimittels speziell in der Behandlung von Frauen belegt ist. Folgerichtig soll der pharmazeutische Unternehmer deshalb bereits im Dossier die Ergebnisse von durchgeführten Subgruppenanalysen angeben. Typisches Subgruppenmerkmal ist insoweit das Geschlecht. Die Subgruppen können aber auch kleinteiliger gefasst werden, sodass beispielsweise zwischen prämenopausalen und postmenopausalen Frauen differenziert wird. Die Bewertung des Zusatznutzens durch den G-BA kann – abhängig von der jeweiligen Subgruppe – durchaus unterschiedlich ausfallen. Auf Ebene der Erstattungspreisbildung hat dies dann zur Folge, dass der Erstattungspreis bei unterschiedlichem Zusatznutzen aufgrund einer sog. Mischpreisbildung zu bestimmen ist. Eine solche Mischpreisbildung hat das BSG in diesem Fall als „unumgänglich“ bezeichnet, da für ein Arzneimittel immer nur ein einheitlicher Erstattungspreis vereinbart bzw. durch die Schiedsstelle festgesetzt werden dürfe. Für ein Arzneimittel dürfe grundsätzlich nur ein Preis existieren (vgl. BSG, Urteil vom 4. Juli 2018, B 3 KR 20/17 R).
Die genannten Feststellungen des G-BA ergehen nach § 35a Abs. 3 SGB V in Form eines sog. Nutzenbewertungsbeschlusses, der Teil der Arzneimittel-Richtlinie ist und damit nach § 91 Abs. 6 SGB V gegenüber sämtlichen Akteuren der GKV verbindlich ist.
Für den Bereich der Women's Health ist hier von Bedeutung, dass die Evidenzgrundlage der Nutzenbewertung nach § 35a SGB V – aufgrund des frühen Zeitpunkts letztlich auch gar nicht anders möglich – im Wesentlichen die Ergebnisse der Zulassungsstudien bilden. Die in unserem Beitrag Klinische Studien und Arzneimittelentwicklung behandelte Thematik der Gender Data Gap bei der Erforschung von Arzneimitteln setzt sich daher in der sozialrechtlichen Nutzenbewertung fort. Eine unzureichende Repräsentation von Frauen in klinischen Studien kann die Aussagekraft geschlechtsspezifischer Auswertungen begrenzen und es erschweren, Unterschiede im (Zusatz-)Nutzen belastbar zu beurteilen. Daraus folgt nicht zwingend eine unzutreffende Entscheidung des G-BA. Sie kann jedoch dazu führen, dass ein Zusatznutzen für Frauen oder für eine andere relevante Teilpopulation mangels belastbarer Evidenz nicht festgestellt wird, obwohl ein Unterschied medizinisch möglich oder tatsächlich vorhanden ist; ebenso kann die Evidenz eine Übertragbarkeit eines angenommenen Zusatznutzens auf Frauen nahelegen, ohne dass er für diese Gruppe hinreichend belegt ist.
Hingegen werden bei der Planung und Konzeption von klinischen Studien zu Arzneimitteln, die spezifische Women's-Health-Indikationen adressieren, etwa Endometriose, immer stärker Erkenntnisse aus der noch vergleichsweise jungen Forschung zur Gendermedizin zu berücksichtigen sein. Dazu können mögliche Effektmodifikationen etwa durch Menstruationszyklus, Stoffwechsel oder Lebensphase gehören. Entsprechend sind zudem geeignete patientenrelevante klinische Endpunkte festzulegen. Bleiben die im Nutzenbewertungsverfahren vorgelegten klinischen Studien hinter diesen Anforderungen zurück, kann sich dies negativ auf die Aussagekraft der Studienergebnisse und damit auf die Nutzenbewertung durch den G-BA auswirken.
Gender Data Gap: Folgen für Erstattungspreise und ärztliche Verordnungen
Eine aufgrund unzureichender Evidenz verfälschte Nutzenbestimmung durch den G-BA kann sich zum einen über die sog. AMNOG-Leitplanken unmittelbar im Erstattungspreis für das Arzneimittel niederschlagen. Denn nach § 130b Abs. 3 SGB V wird der Erstattungspreis stets auf Grundlage des im Nutzenbewertungsbeschluss festgestellten Ausmaßes des Zusatznutzens und dessen Wahrscheinlichkeit vereinbart. Ein Arzneimittel ohne festgestellten Zusatznutzen darf nicht zu höheren Jahrestherapiekosten führen als die wirtschaftlichste zweckmäßige Vergleichstherapie.
Neben seiner Bedeutung für die Ermittlung des Erstattungsbetrags zeitigt der Nutzenbewertungsbeschluss aber auch Relevanz für das ärztliche Verordnungsverhalten. Der Nutzenbewertungsbeschluss enthält eine – wegen § 91 Abs. 6 SGB V gegenüber sämtlichen Akteuren der GKV verbindliche – Feststellung über die Zweckmäßigkeit des Arzneimittels i.S.d. § 12 Abs. 1 SGB V und entfaltet damit Wirkung auch für den Vertragsarzt bei der Verordnung (vgl. BSG, Urteil vom 10. September 2020, B 3 KR 11/19 R, unter Verweis auf die Gesetzesbegründung zum AMNOG). Insofern soll es nach dem BSG auf der Hand liegen, dass die im Nutzenbewertungsbeschluss veröffentlichten Informationen ein erheblich marktsteuerndes Verhalten insbesondere für Vertragsärzte nach sich zögen. Dies zeigt sich auch etwa daran, dass in das Arztinformationssystem die für die ärztliche Verordnungsentscheidung relevanten Informationen aus der Nutzenbewertung integriert sind (wenngleich diesem System nur eine Informationsfunktion zukommt). Zudem bildet die Nutzenbewertung neben anderen, allgemein zugänglichen evidenzbasierten Erkenntnissen insbesondere auch die Grundlage für die vom G-BA zu erlassenen Therapiehinweise nach § 92 Abs. 2 SGB V, die dem Arzt eine zweckmäßige und wirtschaftliche Arzneimittelauswahl ermöglichen sollen. Schließlich soll nach § 130b Abs. 1 S. 5 SGB V die Erstattungsvereinbarung, ebenfalls auf Grundlage des Nutzenbewertungsbeschlusses, auch Anforderungen an die Qualität, Zweckmäßigkeit und Wirtschaftlichkeit der Verordnung enthalten. Eine unzureichende Evidenzbasis kann daher neben einer ungünstigeren Preisposition auch zu größerer Unsicherheit bei Versorgungsentscheidungen führen. Ob und in welchem Umfang dies die Arzneimittelversorgung von Frauen beeinflusst, hängt jedoch von der konkreten Evidenz, dem Beschluss und der Versorgungssituation ab.
Women's Health: Wie Pharmaunternehmen die Nutzenbewertung frühzeitig vorbereiten können
Die eingangs beschriebene wirtschaftliche Bedeutung des AMNOG-Verfahrens kann einen Hebel für eine stärkere Berücksichtigung von Women's-Health-Belangen bereits bei der Entwicklung und Erforschung von Arzneimitteln bilden: Werden im Rahmen der Nutzenbewertung verstärkt belastbare Evidenzen für die Wirkungen des Arzneimittels in der Behandlung von Frauen verlangt, mag dies pharmazeutische Unternehmer dazu bewegen, eine ausreichende Repräsentativität von Frauen in klinischen Studien sicherzustellen und physiologische oder lebensphasenbezogene Besonderheiten methodisch belastbar zu untersuchen, weil sie andernfalls ggf. mit Nachteilen in den Erstattungspreisverhandlungen zu rechnen hätten.
Zugleich liegt in der wachsenden Aufmerksamkeit für Women's-Health eine Chance für pharmazeutische Unternehmer: Wer seine Arzneimittel in geeigneten klinischen Studien auch im Hinblick auf geschlechts- oder lebensphasenspezifische Unterschiede untersucht und die Anwendungsmodalitäten mit Rücksicht auf festgestellte, geschlechterspezifische Unterschiede differenziert bestimmt, kann die Nutzenbewertung zum einen sachgerechter vorbereiten und zum anderen – im Interesse der Patientinnen – (neue) Therapiepotenziale des Arzneimittels erschließen. Sind unterschiedliche Therapieeffekte für klar abgegrenzte Teilpopulationen – z.B. zugunsten von Frauen – durch belastbare Studienergebnisse belegt, ist dies in der Nutzenbewertung zu berücksichtigen und kann ggf. zu einem teilpopulationsspezifischen Zusatznutzen führen. Dies kann sich dann – im Rahmen der Mischpreisbildung – auch auf den Erstattungsbetrag auswirken.
Wichtig ist insofern, die entsprechenden Weichen bereits bei der Planung und Konzeption der entsprechenden klinischen (Zulassungs-)Studien zu stellen, da nach § 8 Abs. 1 Nr. 1 der Verfahrensordnung des G-BA das Nutzenbewertungsdossier mit Inverkehrbringen des Arzneimittels einzureichen ist. Die Studienplanung und -konzeption sollte nicht nur die arzneimittelrechtliche Zulassung, sondern frühzeitig auch die spätere sozialrechtliche Nutzenbewertung berücksichtigen. Dabei kann sich der pharmazeutische Unternehmer zu den Anforderungen, namentlich zu konkreten Inhalten der vorzulegenden Unterlagen und Studien sowie zur zweckmäßigen Vergleichstherapie, im Vorfeld vom G-BA beraten lassen.
Women's Health und AMNOG: Was Pharmaunternehmen beachten sollten
- Arzneimittelzulassung und Erstattung gemeinsam planen: Pharmaunternehmen sollten bereits bei der Entwicklung neuer Arzneimittel die Anforderungen der späteren AMNOG-Nutzenbewertung und Erstattungspreisbildung berücksichtigen.
- Gender Data Gap frühzeitig adressieren: Eine unzureichende Berücksichtigung von Frauen in klinischen Studien kann den Nachweis eines Zusatznutzens für bestimmte Patientengruppen erschweren.
- Geschlechtsspezifische Unterschiede untersuchen: Relevante Subgruppen, etwa prämenopausale und postmenopausale Frauen, sollten bei der Studienplanung methodisch belastbar berücksichtigt werden.
- Geeignete Vergleichstherapien und Studienendpunkte wählen: Die frühzeitige Analyse der zweckmäßigen Vergleichstherapie und die Auswahl patientenrelevanter Endpunkte verbessern die Grundlage für eine sachgerechte Nutzenbewertung.
- Erstattungspreis und Versorgung mitdenken: Belastbare geschlechtsspezifische Daten können sich auf die Feststellung eines Zusatznutzens und damit auf die Erstattungspreisbildung auswirken. Zugleich können sie die Grundlage für fundierte ärztliche Verordnungsentscheidungen verbessern.
*Gemeint sind Personen jeder Geschlechtsidentität. Um der leichteren Lesbarkeit willen wird im Beitrag die grammatikalisch männliche Form verwendet.
