EU Pharma Package: Um­welt­ver­träg­lich­keits­prü­fung bei Arzneimitteln

Mit dem EU Pharma Package reformiert die Europäische Union die Umweltverträglichkeitsprüfung für Arzneimittel grundlegend. Künftig wird diese nicht mehr nur als formale Voraussetzung im Zulassungsverfahren geprüft, sondern erhält erstmals erhebliche materielle Bedeutung. Dieser Beitrag zeigt auf, welche Änderungen der Entwurf der Neuen Arzneimittelrichtlinie für die Berücksichtigung von Umweltrisiken im Rahmen der Arzneimittelzulassung mit sich bringt.

Das geltende Humanarzneimittelrecht stellt Umweltbelange bislang überwiegend hinter dem Ziel einer „ordnungsgemäßen Versorgung der Bevölkerung mit Arzneimitteln“ (vgl. § 1 AMG) zurück. Nach den aktuellen Entwürfen des EU Pharma Package soll sich dies im Zulassungsverfahren nun ändern. Im Zuge der Reform der Humanarzneimittelrichtlinie und der Arzneimittelagentur-Verordnung hat die Union insbesondere auch die Verunreinigung von Gewässern und Böden mit Arzneimittelrückständen als zunehmendes Umweltproblem identifiziert und die Verbesserung der Umweltverträglichkeit von Arzneimitteln daher zu einem Ziel der Reform erklärt.

Umweltverträglichkeitsprüfung im geltenden Arzneimittelzulassungsrecht

Fertigarzneimittel dürfen im Geltungsbereich des AMG nur in Verkehr gebracht werden, wenn sie entweder national oder im zentralisierten Verfahren durch die Kommission zugelassen wurden (§ 21 Abs. 1 S. 1 AMG). Mit dem Antrag auf Zulassung sind dabei insbesondere auch Unterlagen über eine durchgeführte Umweltverträglichkeitsprüfung (Environmental Risk Assessment, kurz: „ERA“) vorzulegen. Erfordern die Aufbewahrung des Arzneimittels, seine Anwendung oder die Beseitigung seiner Abfälle besondere Vorsichts- oder Sicherheitsmaßnahmen, um Gefahren für die Umwelt oder die Gesundheit von Menschen, Tieren oder Pflanzen zu vermeiden, so ist dies ebenfalls anzugeben. Werden die ERA-Unterlagen nicht oder nicht vollständig eingereicht, kann die Zulassung aus formellen Gründen versagt werden. 

Eine Ablehnung aus materiellen Gründen kommt demgegenüber nicht in Betracht. Aus welchen materiellen Gründen die Zulassung versagt werden darf, ergibt sich abschließend aus § 25 Abs. 2 AMG. Die Umweltunverträglichkeit eines Arzneimittels ist hiernach aber kein Versagungsgrund, selbst wenn weniger umweltschädliche Alternativen bestehen.

Es zeigt sich somit, dass im geltenden Zulassungsrecht der Humanarzneimittel Umweltbelange kategorisch hinter gesundheitsorientierten Zielen zurückgestellt werden. Die Bedeutung der ERA erschöpft sich in einer rein prozeduralen Einreichungspflicht. 

EU Pharma Package: Diese Änderungen sollen zukünftig für die ERA gelten

Mit dem EU Pharma Package hat die Union die Verbesserung der Umweltverträglichkeit von Arzneimitteln zum Ziel erhoben. Folgende Änderungen sollen danach zukünftig für die ERA gelten:

Neue Definition der ERA und erweiterte Anforderungen an die Umweltverträglichkeitsprüfung

Das Arzneimittelrecht erhält mit Art. 4 Abs. 1 Nr. 33 des Entwurfs der Neuen Arzneimittelrichtlinie („Neue AMRL“) nun erstmals eine Legaldefinition der ERA. Danach umfasst diese die Bewertung der Risiken für die Umwelt oder für die öffentliche Gesundheit, die sich aus der Freisetzung des Arzneimittels in die Umwelt infolge seiner Verwendung und Entsorgung ergeben, sowie die Ermittlung von Maßnahmen zur Risikoprävention, -begrenzung und -minderung.

Dabei wird ein besonderes Augenmerk auf Arzneimittel mit antimikrobieller Wirkung gelegt: Die ERA soll hier gerade auch eine Bewertung des Risikos einer Selektion antimikrobieller Resistenzen in der Umwelt umfassen, und zwar während des gesamten Lebenszyklus, also einschließlich der Herstellungsphase des Arzneimittels.

Zugleich werden neben Risiken unerwünschter Auswirkungen auf die Gesundheit des Patienten* oder die öffentliche Gesundheit sowie auf die Umwelt nunmehr auch das Risiko unerwünschter Auswirkungen auf die öffentliche Gesundheit aufgrund der Freisetzung des Arzneimittels in die Umwelt, einschließlich antimikrobieller Resistenzen, ausdrücklich zwingender Bestandteil einer jeden ERA (Art. 4 Abs. 1 Nr. 35 lit. a) bis c) der Neuen AMRL).

Die inhaltlichen Vorgaben an die ERA sind in Art. 6 Abs. 2 i.V.m. Anhang I und II sowie in Art. 22 der Neuen AMRL detailliert geregelt. Danach ist die ERA grundsätzlich in Einklang mit den wissenschaftlichen Leitlinien der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) durchzuführen. Der Antragsteller muss angeben, ob das Arzneimittel einen der dort aufgeführten, besonders umweltschädlichen Stoffe (z.B. endokrine Wirkstoffe) enthält. Bei antimikrobiellen Arzneimitteln muss die ERA schließlich noch eine Bewertung des Risikos für die Selektion antimikrobieller Resistenzen in der Umwelt umfassen, das mit der gesamten industriellen Lieferkette innerhalb und außerhalb der Union sowie der Anwendung und Entsorgung des antimikrobiellen Mittels einhergeht. Für ein antimikrobielles Arzneimittel muss der Zulassungsantrag zusätzliche Angaben enthalten (vgl. Art. 17 der Neuen AMRL).

Für Arzneimittel, die vor dem 30. Oktober 2005 zugelassen wurden, musste eine ERA bis dato nicht verpflichtend vorgelegt werden. Um Erkenntnislücken hinsichtlich der Umweltrisiken dieser sog. „Alt-Arzneimittel“ zu schließen, sieht Art. 23 der Neuen AMRL vor, dass für diese Arzneimittel eine ERA nachträglich vorgelegt werden muss, sofern sie von der EMA als potentiell umweltschädlich eingestuft wurden. Die Kriterien hierfür wird die EMA 30 Monate nach Inkrafttreten der Richtlinie veröffentlichen.

ERA wird materielles Zulassungskriterium für Arzneimittel

Eine wesentliche Neuerung findet sich im Katalog der zulässigen Versagungsgründe. Danach kann eine Zulassung – neben formellen Gründen – nunmehr auch dann versagt werden, wenn die ermittelten Risiken vom Antragsteller nicht ausreichend berücksichtigt wurden, auch nicht durch Maßnahmen zur Risikominderung (Art. 47 Abs. 1 lit. d der Neuen AMRL bzw. Art. 15 Abs. 1 lit. d) des Entwurfs der Neuen Arzneimittelverordnung).

Bestehen im Zulassungszeitpunkt festgestellte oder mögliche Bedenken aufgrund von Umweltrisiken, die nach dem Inverkehrbringen des Arzneimittels weiter untersucht werden müssen, darf die Zulassung allerdings nicht versagt werden, wenn die Zulassung unter der Bedingung erteilt werden kann, dass der Antragsteller nach der Zulassung Studien zur Umweltverträglichkeitsprüfung durchführt, Monitoringdaten oder anwendungsbezogene Informationen erhebt oder bestimmte angemessene Risikominderungsmaßnahmen ergreift (Art. 44 Abs. 1 lit. h der Neuen AMRL).

Damit wertet der Reformvorschlag die ERA von einer bloß prozeduralen Einreichungspflicht hin zu einem echten Prüfkriterium auf. Formal ist die Zulassung zu versagen, wenn der Antragsteller die identifizierten Umweltrisiken in den Unterlagen nur erfasst, darstellt und diskutiert. Zulassungsrelevant ist darüber hinaus in materieller Hinsicht die Qualität der Datengenerierung und der Risikobewertung: Die ERA muss den Anforderungen der wissenschaftlichen Leitlinien der EMA genügen. Weiter müssen die gezogenen Schlussfolgerungen vertretbar sein, dürfen also etwa dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis nicht widersprechen oder in der Gewichtung von Nutzen und Umweltrisiken offensichtlich disproportional sein. Auch eine behördliche Nachprüfung der Eignung und der Angemessenheit der vorgesehenen Risikominderungsmaßnahmen dürfte nunmehr möglich und deren Qualität damit potentiell zulassungsrelevant sein.

Es bleibt im Ergebnis jedoch dabei, dass unerwünschte Umweltauswirkungen des Arzneimittels auf die Umwelt – auch wenn sie in der ERA als unangemessen bewertet wurden – die Erteilung der Zulassung nicht verhindern können. Denn in der Nutzen-Risiko-Bewertung sind unverändert allein solche Risiken im Zusammenhang mit der Qualität, Sicherheit oder Wirksamkeit des Arzneimittels für die Gesundheit der Patienten oder die öffentliche Gesundheit zu berücksichtigen. Unbeachtlich sind hierbei aber solche Risiken für die öffentliche Gesundheit, die mittelbar aus der Freisetzung des Arzneimittels in der Umwelt resultieren. 

Vor diesem Hintergrund sind erforderliche Maßnahmen zur Vermeidung oder Begrenzung von Umweltrisiken nur dann vorzusehen, wenn sie den gesundheitsorientierten Zielen, denen das Arzneimittelrecht primär verpflichtet ist, nicht zuwiderlaufen. Eine Abwägung des therapeutischen Nutzens eines Arzneimittels für Patienten gegen seine Umweltrisiken findet nach wie vor nicht statt.

ERA-Monografien der EMA: Mehr Einheitlichkeit bei der Umweltbewertung

Ebenfalls neu im Zulassungssystem ist die Einrichtung eines wirkstoffbasierten Systems zur Überprüfung von ERA-Daten durch die EMA (Art. 24 der Neuen AMRL). Diese sog. „ERA-Monografien“ zielen auf eine Konsolidierung der ERA-Daten zu Wirkstoffen verschiedener Arzneimittel in einem standardisierten Format ab. Damit soll die Konsistenz in Regulierungsentscheidungen erhöht, die Datenverfügbarkeit verbessert und die Anschlussfähigkeit an wasser- und chemikalienrechtliche Instrumente erleichtert werden.

Für Antragsteller und Zulassungsbehörden soll dieses System zudem Vorteile begründen (Art. 25 Abs. 1 der Neuen AMRL): Zum einen kann für eine neue ERA auf die in den Monografien gespeicherte wissenschaftliche Expertise zurückgegriffen werden. Zum anderen dürfen Antragsteller, statt die erforderlichen relevanten ERA-Daten selbst vorzulegen, sich hierzu auf eine entsprechende Bescheinigung der EMA stützen, mit der bestätigt wird, dass die Qualität des betreffenden Wirkstoffs bereits durch die einschlägige ERA-Monografie angemessen kontrolliert wird.

Das wirkstoffbezogene Monografie-System verfolgt damit erkennbar den aus dem Green Deal der EU bekannten „one substance one assessment“‑Ansatz.

Fazit

• Die ERA wird zentraler Bestandteil der Arzneimittelzulassung und in ihrer Bedeutung erheblich gestärkt, indem sie von einer formalen Einreichungspflicht zu einem materiellen Zulassungskriterium aufgewertet wird.
• Antragsteller müssen Umweltrisiken künftig umfassender bewerten und geeignete Maßnahmen zur Risikominderung nachweisen.
• Pharmaunternehmen sollten die neuen Anforderungen frühzeitig in ihre Zulassungsstrategie und Dokumentation integrieren.
• Das neue ERA-Monografie-System der EMA soll die Qualität, Vergleichbarkeit und Wiederverwendbarkeit von Umweltdaten verbessern.
• Trotz der stärkeren Berücksichtigung von Umweltbelangen bleibt der Patientennutzen gleichwohl das maßgebliche Kriterium der Zulassungsentscheidung.
• Obgleich die Aufwertung von Umweltbelangen im Zulassungsverfahren prinzipiell als positiv zu bewerten ist, darf dies nicht den Blick darauf verstellen, dass die Entwicklung von Arzneimitteln aufwändig und kostenintensiv ist. Den pharmazeutischen Unternehmen weiteren administrativen Aufwand aufgrund neuer umweltbezogener Untersuchungs- und Dokumentationspflichten aufzuerlegen, birgt deshalb das Risiko, dass die Arzneimittelentwicklung verlangsamt wird und dadurch letztlich Innovationen gehemmt werden.

*Gemeint sind Personen jeder Geschlechtsidentität. Um der leichteren Lesbarkeit willen wird im Beitrag die grammatikalisch männliche Form verwendet.